组蛋白去乙酰化酶与肿瘤的发生发展密切相关,是抗肿瘤药物的一个热门靶点。中国科学院广州生物医药与健康研究院蒋晟课题组在组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物研发方面取得新进展,相关成果分别发表于国际期刊《药物化学杂志》(Journal
of Medicinal Chemistry
2015,58,7672)和《治疗诊断学》(必威官网,Theranostics
2016,6,1947)。

国内制药企业抗肿瘤药物研发觅径医药经济报

罗米地辛是一个环肽类天然产物,作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂,已经被批准上市用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤。但是,FK228因为存在细胞毒性等缺陷,限制了其在治疗实体瘤中的应用。蒋晟课题组通过合理药物设计,成功地设计并合成了一类具有新颖结构的I型组蛋白去乙酰化酶选择性环肽抑制剂。化合物JSL-1抑制HDAC1的IC50为2.78nM,并对一系列肿瘤细胞具有纳摩尔级抑制活性。更重要的是,化合物12和13对肿瘤细胞与人类正常细胞的选择性高于罗米地辛20倍,这表明其毒副作用可能更小。化合物JSL-1在人前列腺癌细胞异种移殖的体内模型中,显示了很好的抗肿瘤活性并且没有观察到毒性。因此,化合物JSL-1是一个具有治疗潜力的新型抗肿瘤药物,很有希望应用于临床。

生意社11月13日讯
新药研发上市难、市场需求快速扩张,加上国内深化医改的层层利好,尽管并非一日之功,但本土的新药研发热情四处燃起。在聚焦在靶向抗肿瘤药物

为了进一步探究化合物JSL-1具体的作用机制,蒋晟课题组与中山大学教授潘景轩课题组合作,研究发现化合物JSL-1可作用于γ-catenin蛋白,而抑制γ-catenin可导致慢性粒细胞白血病属的CD34+骨髓细胞中白血病干细胞的消失,该研究成果有利于深入了解组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤的作用机制。

研发的今天,国内不少创新型医药企业纷纷开始寻觅适合自身研究发展的最佳“靶点”。
11月9日,在由SFDA南方医药经济研究所主办的“第24届全国医药经济信息发布会”上,中国科学院广州生物医药与健康研究院蒋晟博士梳理了国内外抗

该研究得到国家自然科学基金委、广东省、广州市科技项目的资助。

肿瘤药物的研发发展脉络,并对抗肿瘤药物的研发趋势进行了深入的探讨。
靶向时代淘金
据不完全统计,2008年,全球的肿瘤病患数量为1270万,到2030年,这个数字将攀升到2220万。在中国,2008年全球排名前十位的肿瘤病患人数达到234

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万,是美国的3倍。在部分肿瘤治疗比较领先的国家,肿瘤患者的5年存活率为65%左右,而在中国仅为30%。
随着现代医学的发展和肿瘤分子机制研究的逐步深入,全球抗肿瘤药研发硕果累累。从美国抗肿瘤药物市场已有数据来看,虽然近几年来美国药物的总

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销售额增长缓慢,约在2%~5%左右,但抗肿瘤药物市场的年增长率却仍超过10%,尤其是抗肿瘤靶向药物是肿瘤药物增长的主要动力。
有关统计数据显示,2009年美国的抗肿瘤药物的总销售额(不包括激素和抗激素类药物及抗肿瘤相关疫苗)高达185亿美元,其中抗肿瘤靶向药物销售额

广州生物院组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物研发获进展

达到104亿美元,较2005年翻了一番多。相应地,抗肿瘤靶向药物在总抗肿瘤药物市场中所占份额也从2005年的46%上升到2009年的56%。
美国的今天可能是中国的明天,我国抗肿瘤靶向药物的发展潜力不可估量。数据显示,2011年中国抗肿瘤药市场规模已经达到145亿元,年增速23%。
步入靶向治疗时代,竞争日趋激烈。据了解,2012年3月之前FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂已达14种。蒋晟指出:“当中,比较重要的是蛋白酶体。最有

名的药物是硼替佐米,针对多发性骨髓瘤,这是一个非常好的药物。”
而自强不息的民族医药工业的创新动力,总是能带给人惊喜。
就在去年6月,浙江贝达药业开发的埃克替尼获得SFDA批准,用于治疗晚期非小细胞肺癌。这不仅是我国自主研发的首个小分子靶向抗肿瘤药,更是我国

药物创新史上的一个成功典范。
自去年8月上市销售以来,截至去年年末,浙江贝达埃克替尼的销售金额已达7200多万元。到今年2月份,已经突破1个亿,在全国338家医院、2000多例

病人中临床使用。从目前的销售状况来看,有机构保守预测,今年该药的销售收入至少能达到2.5亿元。
据了解,除了埃克替尼外,目前国内已有21种原研的1.1类酪氨酸激酶抑制剂正处于不同的研究阶段。
而对于肿瘤治疗,“如果在早期发现,病人的存活率很高;但很多肿瘤病人发现时已经到了中晚期,这时由于血管里已经有了肿瘤细胞存在,不可能完

全死亡,反而会导致肿瘤迁移到其他地方变成了其他肿瘤,变得特别恶性,生长特别快,这时再做手术几乎是无效的。
”蒋晟还谈到,“目前,这个难题还没解决,如果攻克以后,肿瘤将不再是一个恐怖的疾病。”
竞逐特色研发路
值得玩味的是,各国专家越来越重视从传统医药中寻求癌症治疗的途径。
而我国中草药品种多达12000多种,应充分利用这个宝贵资源,更多地从这些天然药物中寻找抗癌药物。近年研究表明,紫杉醇、喜树碱等中国传统医学

的抗癌药物,也具有抗血管生成作用,还发现三七、人参、防风、丹参等中药都含有几种能调节血管生成作用的成分,这些发现都表明了天然药物在肿瘤治

疗方面具有广阔的应用前景。
中国科学院上海药物研究所所长丁健研究员就指出:“从天然药物中可以发现大量结构新颖、作用独特的抗癌化合物,它们可以被作为先导化合物来创

制新的抗癌药物。”
据悉,蒋晟及其研究团队已在组蛋白去乙酰化酶抑制剂研究方面取得了重要进展,成功地构建了天然环肽Largazole与组蛋白去乙酰化I型酶的结合模型

,以计算机辅助药物设计的方法成功设计合成了一系列全新的环肽。这一研究发现了一批具有细胞水平抑制肿瘤生长活性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂,为抗

肿瘤候选药物提供了富有前景的药效团模式和先导化合物。

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